Sammanfattning:Forskare fann övertygande molekylära bevis som tyder på att bipolär sjukdom och schizofreni, traditionellt sett som distinkta tillstånd, kan ha fler likheter än man tidigare trott.
Genom att undersöka tusentals proteiner som finns vid synapser i hjärnan hos patienter med varje störning, fann de förändringar som var anmärkningsvärt lika. Teamet upptäckte också liknande biokemiska förändringar hos möss med en muterad gen kopplad till båda tillstånden.
Studien avslöjar de delade molekylära rötterna till dessa tillstånd och pekar på synapsen som ett kritiskt studieområde för psykiatriska störningar.
Nyckelfakta:
- Studien, utförd av forskare vid Broad Institute of MIT och Harvard, identifierade anmärkningsvärt liknande förändringar i synapsproteiner i hjärnan hos personer med bipolär sjukdom och schizofreni, vilket tyder på att dessa tillstånd kan vara mer lika på molekylär nivå än vad man tidigare trott.
- Forskarna upptäckte också att liknande biokemiska vägar förändrades hos möss med en muterad gen som har associerats med både bipolär sjukdom och schizofreni, vilket ytterligare stöder de delade molekylära rötterna till dessa tillstånd.
- Denna forskning pekar på synapsen, förbindelsen mellan hjärnceller, som en nyckelspelare i psykiatriska sjukdomar och erbjuder en ny vinkel för att utforska de patogena mekanismerna bakom dessa tillstånd.
Källa:Breda Institutet
Även om bipolär sjukdom ochschizofrenidiagnostiseras som distinkta psykiatriska tillstånd, båda är avsevärt ärftliga med molekylära rötter som är dåligt förstådda.
Vissa personer som diagnostiserats med en sjukdom har symtom och kliniska egenskaper gemensamma med den andra, vilket stöder uppfattningen att tillstånden ligger på ett spektrum. Och humangenetikstudier har föreslagit att förbindelserna mellan hjärnceller, kända som synapser, spelar en nyckelroll i båda tillstånden.
Ny forskning har tagit en djupgående titt på hjärnans cellsynapses roll i de två tillstånden och har hittat molekylära bevis som tyder på att störningarna kanske inte är så olika som en gång trodde.
Forskare vid Stanley Center for Psychiatric Research vid Broad Institute of MIT och Harvard samarbetade med experter i Broad's Proteomics Platform för att mäta tusentals proteiner som finns vid synapser i hjärnan hos personer med schizofreni, de med bipolär sjukdom och de som inte påverkas av någon av dem. sjukdom.
Deras analys avslöjade förändringar i synapsproteiner som var anmärkningsvärt lika under de två tillstånden. Hos möss med amuterad gen som har kopplats till båda tillstånden, fann forskarna att relaterade biokemiska vägar förändrades på liknande sätt.
Beskrivs iCellrapporter, verket kastar nytt ljus över vad som går snett på molekylär nivå under dessa förhållanden och presenterar en dataresurs för ytterligare utforskning av deras gemensamma rötter.
"Många bevis pekar på synapsens roll under dessa tillstånd", säger studiens medförfattare Borislav Dejanovic, en forskare vid Stanley Center som nu är chef för Vigil Neuroscience.
"Med förfinade experimentella metoder och proteomikkapacitet har vi turen att kunna undersöka denna koppling i en aldrig tidigare skådad skala och upplösning."
"Våra resultat stöder Stanley Centers mål att bättre förstå de patogena mekanismerna bakombipolär sjukdomoch schizofreni, säger medförfattare och medlem i Broad core institute Morgan Sheng, som också är meddirektör för Stanley Center, professor i neurovetenskap vid MIT:s avdelning för hjärn- och kognitiv vetenskap och en filial till Picower Institute for Learning och minne.
"Nästa steg är att undersöka dessa vägar i normal hjärnfunktion och att utforska hur de kan gå fel under psykiatriska tillstånd."
Synaptiska överraskningar
Att isolera och rena synapser från hjärnvävnadsprover är ingen lätt uppgift, men det var vad teamet var tvunget att göra för att analysera strukturens proteiner - dess arbetsdelar - i stor skala. De genomförde ett arbetsintensivt protokoll i labbet som Sheng och Dejanovic har hjälpt till att utveckla och förfina under de senaste många åren.
I den aktuella studien renade forskarna synapser från postmortem vävnad från ett område av hjärnan som kallas den dorsolaterala prefrontala cortex, från 35 individer som hade diagnostiserats med schizofreni, 35 personer med bipolär sjukdom och 35 opåverkade individer.
Samarbetspartners i Proteomics-plattformen analyserade de renade synapserna med masspektrometri, och mätte mängden tusentals proteiner och proteinfragment på ett opartiskt sätt.
"Vi kan göra dessa upptäckter eftersom vi kan få en så djup, känslig och kvantitativ täckning av det synaptiska proteomet, tack vare våra teammedlemmar i Broad's Proteomics Platform," sa Dejanovic.
I prover från personer med varje störning observerade teamet förändringar i nivåerna av hundratals proteiner jämfört med kontrollpersoner. Påfallande nog var mer än 200 av dessa proteiner antingen berikade eller utarmade på liknande sätt under båda tillstånden. Forskarna blev förvånade över hur jämförbara mönstren för proteinförändringar var mellan sjukdomarna.
Teamet undersökte sedan om de förändrade proteinerna var anslutna i kända nätverk eller biokemiska vägar inom cellen, genom beräkningsanalyser ledda av studiens första författare Sameer Aryal.
"Att analysera proteinnätverk hjälper oss att förstå hur kluster av proteiner förändras i sjukdomssynapser, och avslöjar molekylära samband som inte är lätta att urskilja genom att bara titta på individuella proteinnivåer", säger Aryal, en postdoktor vid Sheng-labbet.
Några av de uppreglerade proteinerna var associerade med autofagi (cellens proteinåtervinningsprocess) och vägar som transporterar molekyler från en del av cellen till en annan. Nedreglerade proteiner var relaterade till synaptisk, mitokondriell och ribosomal funktion, vilket tyder på att energimetabolism och proteinproduktion kan dämpas i dessa celler.
Modell möss
Forskarna observerade också liknande förändringar i vägen hos möss med brist på Akap11, en gen som hos människor är en riskfaktor för både schizofreni och bipolär sjukdom, en upptäckt som gjordes av forskare vid Stanley Center och på andra håll 2022.
Väglikheterna i deras modell förstärkte resultaten i de mänskliga proverna och validerade modellen som ett användbart experimentellt system för att studera dessa tillstånd.
"Detta är systemomfattande hjärnsjukdomar, så vi behöver giltiga djurmodeller som Akap11-mutantmössen som har ett helt intakt nervsystem," förklarade Sheng.
Forskare från Stanley Center undersöker för närvarande de möss som saknar Akap11 för att belysa effekterna av dessa proteinförändringar, inklusive förändringar i molekylär handel vid synapsen. Resultaten av denna opartiska analys kommer att hjälpa dem och andra forskargrupper att prioritera proteiner och vägar för vidare studier.
Denna studie undersökte proteiner från flera synapser aggregerade tillsammans och synapser från endast en hjärnregion.
Forskarna sa att framtida arbete med att studera proteiner från individuella synapser skulle kunna ge en ännu högre upplösning. Och att analysera synapser från andra regioner i hjärnan kan avslöja regionspecifika molekylära förändringar, vilket kan hjälpa till att bygga en bättre förståelse för dessa systemomfattande störningar.
Om denna nyhet om mental hälsa
Författare:Leah Eisenstadt
Källa:Breda Institutet
Kontakt:Leah Eisenstadt—Broad Institute
Bild:Bilden är krediterad till Neuroscience News
Ursprunglig forskning:Fri tillgång.
"Djup proteomik identifierar delade molekylära vägförändringar i synapser hos patienter med schizofreni och bipolär sjukdom och musmodell” av Borislav Dejanovic et al.Cellrapporter
Abstrakt
Djup proteomik identifierar delade molekylära vägförändringar i synapser hos patienter med schizofreni och bipolär sjukdom och musmodell
Höjdpunkter
- Betydande och liknande synapsproteomförändringar i SCZ och BP
- Kärnsynaptiska, mitokondriella och ribosomala proteinnätverk reduceras i SCZ/BP
- Ökning av vesikelbindnings-, trafficking- och autofagirelaterade proteinnätverk
- Liknande förändringar i synapser från patienter med SCZ/BP och Akap11-defekta möss
Sammanfattning
Synaptisk dysfunktion är inblandad i patofysiologin för schizofreni (SCZ) och bipolär sjukdom (BP).
Vi använder kvantitativ masspektrometri för att utföra djup, opartisk proteomisk profilering av synapser renade från den dorsolaterala prefrontala cortex av 35 fall av SCZ, 35 fall av BP och 35 kontroller. Jämfört med kontroller visar SCZ- och BP-synapser betydande och liknande proteomiska förändringar.
Nätverksanalyser avslöjar uppreglering av proteiner associerade med autofagi och vissa vesikeltransportvägar och nedreglering av proteiner relaterade till synaptisk, mitokondriell och ribosomal funktion i synapserna hos individer med SCZ eller BP.
Vissa av samma vägar är på liknande sätt dysreglerade i det synaptiska proteomet hos mutanta möss som saknarApak11, en nyligen upptäckt delad riskgen för SCZ och BP.
Vårt arbete ger biologiska insikter om molekylär dysfunktion vid synapsen i SCZ och BP och fungerar som en resurs för att förstå patofysiologin för dessa störningar.